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Embarazo e inmunidad

Adriana M. Bracaccini

Introducción.

No existe ninguna definición sencilla de la vida.
No es un concepto abstracto, puesto que no existe vida sino seres vivos.
Para diferenciarlos de los objetos inanimados se debe recurrir a un conjunto de características que le son particulares como presentar metabolismo, responder a estímulos, tener movimiento, reproducirse, crecer y desarrollarse, adaptarse y evolucionar.
Además los seres vivos se distinguen porque sus componentes estan organizados simultáneamente en los niveles molecular, celular, orgánico y poblacional.
Los seres vivos presentan una gran variedad de funciones que les permiten asegurar las condiciones para perpetuarse.
Tienen la habilidad para tomar la materia y la energía del medio para transformarlas y satisfacer sus necesidades: el movimiento, la capacidad de respuesta frente a estímulos, el crecimiento, la reproducción y la adaptación.
Una característica notable de los seres vivos es la producción de nuevas generaciones en virtud de su reproducción.
Desde el punto de vista del individuo y de las células que lo forman; la supervivencia es lo más importante en su vida pero lo fundamental es la reproducción ya que permite que este se perpetue en el tiempo.

La reproducción humana

La reproducción es la capacidad de los seres vivos para perpetuarse y dar lugar a otros individuos semejantes a ellos y constituye una función básica de todo organismo.
En el ser humano la capacidad de reproducción es sexual.
Esta es una de las características biológicas que más ha incidido en el desempeño de la especie humana.
Los aparatos reproductores masculino y femenino se especializan en producir descendencia con diversidad genética a través de la reproducción sexual, en la cual los genes de dos individuos de sexos opuestos se combinan al azar con cada nueva generación.
La diversidad genética es la base de la selección natural; conforme las condiciones del medio se transforman por la evolución, los rasgos genéticos sobrevivientes de los individuos dentro de una población se propagarán.

Los gametos.

El proceso reproductivo se inicia con la producción de células que participan en la reproducción o gametos.
Genéticamente, los gametos son células germinales o sexuales, son células reproductoras funcionales.
Los gametos de la mujer son los óvulos y en los hombres los espermatozoides.
Los gametos son células haploides, cada una con un medio complemento de 23 cromosomas individuales del material genético.
La fertilización de la célula del huevo, el óvulo por la célula del semen un espermatozoide produce una célula diploide normal, el cigoto, en el cual los cromosomas del óvulo se aparean con aquellos del espermatozoide, de esta manera se realiza la diversidad genética.
El proceso por el cual las células de las gónadas u órganos reproductores primarios-ovarios y testículos se transforman en gametos-óvulos o espermatozoides se denomina genéricamente como gametogénesis.
Esta se subdivide en dos tipos: la espermatogénesis que es el proceso por el cual las células del semen se producen en los testículos.
La oogénesis es el proceso por el cual se producen óvulos en los ovarios.
Ambos procesos incluyen un tipo especial de división celular llamada meiosis.
En la oogénesis se forman los óvulos maduros a partir de la oogonia o célula primitiva.
Por su parte la espermatogénesis da lugar a la producción de espermatozoides a partir de las espermátides o gametos primitivos.
En el hombre la gametogénesis tarda alrededor de 70 días y en la mujer 28.
En la meiosis, cada cromosoma se duplica como en la mitosis, los cromosomas homólogos se adhieren unos a otros y se sitúan lado a lado en pares, produciendo una tétrada de cuatro cromátides.
Se requiere de dos divisiones de maduración para separar la tétrada en cuatro células hijas, cada una con la mitad del número original de cromosomas.
Los aspectos nucleares de la meiosis son similares en hombres y mujeres.
Sin embargo, existe una diferencia marcada en los aspectos citoplasmáticos dando en el hombre a cuatro espermatozoides y en la mujer sólo a un óvulo.
El aparato reproductor se caracteriza por el desarrollo latente, es decir, sólo llega a ser funcional cuando se logra cierto grado de crecimiento físico.
El crecimiento corporal y el estímulo de la maduración reproductiva se regulan de manera hormonal. Aunque se forman durante la etapa prenatal, los órganos reproductores de ambos sexos se hallan desarrollados de manera incompleta y se mantienen así hasta la pubertad, durante la adolescencia temprana.
La adolescencia es el período de crecimiento y desarrollo entre la niñez y la etapa adulta; comienza alrededor de los 10 años en las mujeres y de los 12 años en los varones. La mayoría de las personas son físicamente maduros a los 20 años de edad.
La fertilización consiste en la fusión del material genético aportado por  los gametos.
La fecundación natural se inicia durante la cópula o coito. El coito mantiene viable el espermatozoide eyaculado, es decir, la capacidad de fertilizar un óvulo.
Cuando se expone al aire el semen eyaculado se deseca y muere en pocos minutos. Su descarga mediante el órgano copulatorio -el pene en la vagina, durante el coito- mantienen al espermatozoide vivo hasta por 5 días.

La fecundación.

Es la unión del óvulo con el espermatozoide, proceso que señala el inicio del embarazo.
Etapas:

• Depósito de los espermatozoides en la vagina.
• Progresión intrauterina o intratubárica de los espermatozoides.
• Maduración del óvulo en el ovario, ruptura del folículo y captación del óvulo por las fimbrias tubáricas.
• Fusión de los gametos masculino y femenino en el 1/3 externo de la trompa de Falopio.

Características de los espermatozoides.

El promedio de vida es de 4 a 6 días.
Su poder de fecundación es de 48 horas.
Entra al útero por el moco cervical que contiene acetilcolinesterasa que lo capacita para penetrar al óvulo.
Asciende al útero y trompa de Falopio por autopropulsión flagelar.

Proceso.

Al llegar los espermatozoides al 1/3 de la trompa, rodean el óvulo y sólo uno de ellos hace contacto con el de atracción en la zona pelúcida en la membrana ovular, permitiendo la entrada de la cabeza del mismo.
Se forman dos pronúcleos, se inicia la mitosis de segmentación dando como resultado dos células cuyo componente cromosómico deriva del óvulo y del espermatozoide.

Mecanismo de migración ovular intratubárica.

Durante la migración del óvulo fecundado, éste sufre divisiones celulares simples 2, 4, 8, o más. Se forma la mórula a las 48 horas y luego la blástula o blastocisto  a las 96 horas formado por el trofoblasto que da origen a la placenta y el disco germinativo o embrión (da origen al embrión).

Implantación o nidación.

Etapa de la reproducción en que el huevo fecundado llega a la cavidad uterina y es cubierto por una capa de tejido decidual. La decidua se forma el día 21 del ciclo menstrual cuando se produce la fase progesterónica sobre el endometrio que proporciona las condiciones propicias: mayor vascularización, abundante glucógeno para su implantación y nutrición.
El trofoblasto, polo embrionario que realiza una acción citolítica sobre la decidua formándose lagos sanguíneos, para así nutrirse por medio de pinocitosis.
El blastocisto queda cubierto por la decidua que está dividida en dos: decidua basal donde se implanta el sincitiotrofoblasto y emite prolongaciones llamadas vellosidades coriales, las vellosidades de garfio o gancho sirven de soporte al huevo.
Cada vellosidad tiene un sistema arteriolar que guarda relación con el corazón embrionario.

Desarrollo embrionario y fetal.

Las fases son las siguientes: embriogénica, morfogénica, organogénica.

• Embriogénica : Al octavo día después de la fecundación ocurre el desarrollo del embrión. La fase de gástrula se produce a partir del nódulo embrionario y se origina el ectodermo o ectoblasto y endodermo o endoblasto (capa más interna en contacto con el saco vitelino primitivo).
  Al condensarse el nódulo embrionario se forma la línea primitiva y se origina el mesodermo que separa el endodermo del ectodermo.
  La esplacnopleura más el endodermo están en contacto con el saco vitelino que nutre al huevo en la segunda semana de desarrollo y la somatopleura más el ectodermo están en contacto con el amnios.

Placenta.

La placenta humana al llegar al estado de madurez, forma un disco de 18 a 20 cm de diámetro con un peso de 450 a 600 gramos, tiene forma lenticular más gruesa en el centro que en los lados. Se distinguen dos caras. Una que se inserta en el útero que recibe el nombre de cara materna. En ella se observan surcos intercotiledóneos, que dividen a la placenta en mamelones rojizos y elevados que reciben el nombre de cotiledones.
La otra cara o cara fetal mira hacia la cavidad amniótica, por cuyo epitelio esta tapizada.
La cara materna es sangrante, mientras que la cara fetal es brillante apreciándose en su centro la inserción del cordón umbilical.
En la placenta se producen cambios temporales a través de la gestación, en el primer trimestre hay cuatro capas en la barrera placentaria (dos trofoblastos, un tejido conectivo y capilar fetal) al término del embarazo hay dos capas (trofoblasto y el endotelio capilar  fetal). Además de estas capas existe una lámina basal entre el trofoblasto y el endotelio fetal. La barrera además de separar la sangre materna de la fetal, también controla la transferencia placentaria ya que impide el paso libre e indiscriminado de sustancias.
La placenta es el pulmón fetal. Su porción materna es un gran seno sanguíneo donde se proyectan las vellosidades de la porción fetal conteniendo pequeñas ramas de arterias y venas umbilicales.
El oxígeno es tomado por la sangre fetal y el dióxido de carbono(CO2) es descargado en la circulación materna a través de las vellosidades, igual como sucede con el intercambio de O2 y CO2 en los pulmones.
También es la placenta la vía por donde entran todos los materiales nutritivos al feto y son descargados los desechos a la sangre materna.

Inmunologia de la placenta.

Funciones de la placenta en la inmunologia del embarazo.

• Protección inmunológica al huevo: el huevo (feto y placenta) es un tejido extraño que debe eliminarse por el huésped en un plazo de 2 a 3 semanas, pero este tejido es tolerado a pesar de la formación de anticuerpos.
  Para explicar este fenómeno existen cambios endocrinos durante el embarazo especialmente la formación de corticoides por la placenta.
  El tejido trofoblástico tiene poco poder antigénico. También se produce la secreción en el sincitio de proteínas placentarias que tendrían carácter inmunosupresor. La sustancia fibrinoide observada en la placa basal y corial es una barrera para repeler los linfocitos maternos (no se pondría en contacto con los antígenos placentarios situados tras esta barrera).
• Transmisión de inmunoglobulinas al feto: por su tamaño celular la inmunoglobulina G puede pasar la placenta. El sistema linfoide fetal tarda en madurar y en los primeros tres meses de vida extrauterina el niño depende para sus defensas de las inmunoglobulinas recibidas de la madre.
  Se cree que el paso de las inmunoglobulinas es realizado por medio del proceso de pinocitosis.

El embarazo.

A partir del momento en que el óvulo es fecundado por un espermatozoide, comienzan a producirse en el cuerpo de la mujer, una serie de cambios físicos y psíquicos importantes destinados a adaptarse a la nueva situación, y que continuarán durante los nueve meses siguientes.
Esto es lo que conocemos como Embarazo.
Es necesario que la mujer acepte y sepa llevar lo mejor posible estas transformaciones, porque de ello depende que este período vital se convierta en una experiencia irrepetible e inmensa, cuyo fruto es la creación de una nueva vida.

Inmunologia del embarazo normal.

El nacer es un milagro que aun no tiene explicación.
El feto dentro del vientre materno es un cuerpo extraño. Sin embargo el sistema inmunológico de la madre, no lo rechaza.
No esta claro como se produce esta mutua adaptación.
Conocer la respuesta puede ser muy útil para los transplantes  y el tratamiento de otras enfermedades inmunológicas.

Es una maravilla que cada uno de nosotros haya nacido.
El interior del útero parece ser un lugar muy agradable, pero para la madre constituimos esencialmente un cuerpo extraño.
Nuestro sistema inmune nos defiende ferozmente contra cualquier cosa que reconozca como extraña.
¿ Si el feto es realmente un cuerpo extraño, como es que el sistema inmunológico de la madre no lo rechaza?.

El feto hereda la mitad de los genes de su madre y la otra mitad de su padre.
Ellos juntos imprimen en el desarrollo del cuerpo del niño, y mucho de los heredados del padre, deberían ser “antigénico” para la madre.
Estos en teoría, deberían gatillar una intensa reacción inmunológica que podría destruir al feto.
Un inmunólogo, Peter Medawar en el año 1953 sugirió que el feto era el equivalente a un cuerpo o injerto extraño.
Él propuso cuatro vías diferentes por las cuales se podría evitar el rechazo.
1-     Era que el feto fuese absolutamente compatible con la madre (pero sabemos que éste no es el caso).
2-     Que el útero pudiese ser inmunológicamente “privilegiado”.
3-     Que la placenta actuase como una barrera física, protegiendo al feto de la madre.
4-     Que de alguna manera el embarazo alterara la respuesta inmune materna.

Después de cincuenta años, no ha sido posible comprobar ninguna de estas cuatro alternativas, aunque cuando ha habido muchas fascinantes sugerencias.
Dado que el feto presenta una diferencia del 50% en antigenicidad relacionada con el HLA de la madre gestante, sería de esperar una reacción inmunológica específica de rechazo, con muerte y expulsión del feto.
Sin embargo, ello no ocurre, pues se presenta un fenómeno de tolerancia  inmune de la madre hacia el feto.
Se ha comprobado que la madre produce una serie de factores inmunosupre-sores que evitan este rechazo, pero que actúan únicamente a nivel del útero y no a nivel sistémico pues generaría tendencia grave a infecciones.
La tolerancia inmunológica de una madre al feto durante el período de gestación ha sido uno de los fenómenos que genero inquietud a los científicos de todos los tiempos.
El feto sería un 50% diferente a su madre en su antigenicidad HLA, por lo tanto, debería inducir una respuesta inmunitaria específica citotóxica humoral y celular con muerte y expulsión del feto, sin embargo, sucede todo lo contrario, el embarazo transcurre con una perfecta tolerancia que permite al feto desarrollarse en plenitud y sostenerse en el útero hasta el momento del nacimiento.
El consenso mundial, esta a favor de que este rechazo no se produce pues la madre estaría inmunológicamente suprimida.
Hoy se habla de proteínas del embarazo que agrupa a un número de elementos humorales como hormonas, interleukinas y factores del crecimiento que se producen en las etapas de ovulación, fertilización, luteinización e implantación del huevo fecundado.
Algunas de estas proteínas demuestran producir un estado de inmunosupresión en la mujer gestante, sin embargo, hay un hecho interesante y es que dicha inmunosupresión se da únicamente en el útero gestante pues sistémicamente la mujer responde adecuadamente ante la infección y ante un transplante alogénico en un sitio diferente al útero.

Interleukinas, hormonas y células.

El sistema de reproducción femenino funciona por acción coordinada entre hormonas, interleukinas y células que interactúan y se retroalimentan, es así como el estrógeno y la progesterona actúan sobre las células presentadoras de antígenos o macrófagos estimulando la producción de interleukinas, especialmente la IL1 o interleukina 1  y el TNF o factor de necrosis tumoral.
Es oportuno aclarar que las interleukinas o citosinas son mensajeros humorales intercelulares que pueden operar en la proximidad o a distancia ejerciendo funciones que van desde el efecto autocrino, en la célula que la produce hasta paracrino sobre las células proximales y endocrinos sobre  diferentes estructuras y sistemas proximales o distales.
Es importante destacar que las interleukinas actúan en lo que podría llamarse una cascada de respuesta humoral, donde unas inducen o estimulan la producción de otras hasta lograrse el objetivo deseado.
La IL1, el factor de necrosis tumoral y el interferon gamma, son muy importantes en la iniciación de la cascada hormonal hipofisaria con la producción de las hormonas TSH, GH, PRL, LH, FSH.
El embrión permanece en una continua transformación, por tanto, antigénicamente visto es un muestreo permanente de nuevos y diferentes antígenos que van despertando inmunidad variable, sobre diferentes estructuras que luego desaparecen como tales, dando origen a otra estructura, impidiendo de esta manera la acción del sistema inmunitario.
De esta manera se han detectado anticuerpos específicos contra órganos, tejidos embrionarios onco fetales, antígenos HLA clase 1 del padre modificados y que estan presentes en algunas subpoblaciones celulares que contactan con la decidua materna.

Interleukinas que intervienen en la implantación del huevo.

Las citosinas producidas por los linfocitos T son muy importantes, en el momento de la implantación.
La IL3 o interleukina 3, GM-CSF o factor estimulante de colonias granulomonocítico, IL 2 o interleukina 2 son fundamentales en la proliferación e implantación del trofoblasto.
Es importante destacar que existe una retroalimentación entre el factor de crecimiento, GM-CSF y las hormonas esteroideas ováricas como los estrógenos, la progesterona y la gonadotrofina coriónica humana.
Parece que las IL3 y GM-CSF se retroalimentan en su producción a nivel placentario.

Tolerancia en la gestación y transplante.

Todos los conocimientos que se tienen hasta este momento sobre el no rechazo del feto se han obtenido gracias a la experimentación en animales y a productos de abortos espontáneos en seres humanos.
Se demostró que en el útero se puede producir un rechazo de transplante incompatible que en el primer implante se produce en forma lenta y progresiva, pero si se repite el injerto de un huevo fecundado de animal diferente  el rechazo puede ser agudo o hiperagudo.
En algunos casos se observó que el rechazo se producía con una reabsorción del embrión sobre la superficie de su propio trofoblasto.
Este experimento demostró que el útero, como tal no es un órgano inmunológicamente excluido o privilegiado, en donde no se produce respuesta inmunitaria de rechazo a injerto incompatible.
La inmunosupresión está dada únicamente en la unión del embrión al útero y no en otros sitios, es decir que la tolerancia es un fenómeno local y no sistémica.

A continuación revisaremos diferentes sitios del aparato reproductor femenino y su comportamiento en cuanto a la actividad del sistema inmunitario:

• Útero : este proporciona al embrión y al feto un ambiente de privilegio, donde no hay intervención del sistema inmunitario.
  En el útero no grávido existen células que poseen antígenos HLA II ubicadas  en la decidua y que son buenas presentadoras de antígenos.
  En los nódulos linfoides que lo rodean se puede observar una intensa actividad inmunológica aun de tipo citotóxica contra antígenos de cualquier agente extraño incluyendo a los espermatozoides.
  La respuesta inmunitaria que se produce dentro del útero puede ser inespecífica y está dada por el sistema fagocitario mononuclear  y polimorfonuclear y también puede ser específica de tipo humoral por anticuerpos o celular por linfocitos Th1, Th2, Ts, o células natural killer.
• Trofoblasto: Este tejido posee antígenos del Complejo mayor de histocompatibilidad como son, el antígeno HLA G- glicoproteína oligomórfica que parece actuar como mediador de tolerancia impidiendo la acción de las células natural killer y el HLA C  que únicamente se expresa en el primer semestre de embarazo y que no tiene ingerencia en la respuesta inmunitaria específica.
  Pero definitivamente los sistemas antigénicos HLA I y  HLA II clásicos no están presentes en el trofoblasto.
  En la interfase decidual se encontró la presencia de actividad linfocítica, lo cual indica que se produce una respuesta inmunitaria específica en este tejido.
  Hay varios factores involucrados en la inmunosupresión local en el trofoblasto, uno de los más involucrados es la progesterona que se produce en grandes cantidades en la placenta, esto, crea una controversia pues en la región decidual no se encuentran estos niveles altos.
  La progesterona puede inducir está inmunosupresión pero en dosis muy altas, y también se sabe que está hormona no tiene acción inhibitoria sobre las reacciones de citotoxicidad que son las más importantes en cuanto a rechazos de tejido se refiere.
• Decidua : la región decidual ayuda a preparar el endometrio para la implantación del huevo e impedir el rechazo de éste.
  Parece que en la decidua es donde se encuentran los verdaderos mecanismos celulares inmunosupresores.
  Se han identificado tres tipos de células con dichas funciones en embarazos recientes:
• Célula dependiente del trofoblasto, es una que produce un factor que bloquea la IL2.
• Célula independiente del trofoblasto, su acción más importante es la producción de prostaglandina E2, que a su vez bloquea la acción de la célula M2.
• Célula hormona independiente; Esta célula se encuentra en el endometrio y su activación depende de la presencia de hormonas a nivel local.

· El contenido de linfocitos en el trofoblasto es escaso, se encontró la presencia de linfocitos Th1 y Th2, conformando apenas un 15% de células.
También se observó que células marcadas con anticuerpos monoclonales tradicionales pertenecen a la familia fibroblástica más que a la linfocítica.
El factor inhibidor es la prostaglandina E2 y este mediador de la inflamación regula la expresión de IL 12 R en los linfocitos T, siendo estos fundamentales en la respuesta inmunitaria específica citotóxica.
Las concentraciones endometriales de PG E2 en cualquier momento del ciclo menstrual son más altas que en el tejido decidual.
La progesterona exógena puede inhibir la producción de PGE2 en un endometrio mantenido en cultivo de órgano por un período de dos días.
La PGE2 es el principal factor de producción de tolerancia hacia el feto.

· Célula supresora dependiente de hormonas y trofoblasto.
Son células de gran tamaño  y se expresan únicamente en la inducción del embarazo; y con anticuerpos monoclonales se han identificado las siguientes células:
1-     MAC-1 o CD11B –FcR negativo.
2-     LyT1-CD8.
Por lo tanto no son macrófagas y se podrían encuadrar dentro de la familia de linfocitos TCD8.
La inmunosupresión que producen estas células no es inhibida por la indometacina ni por los anticuerpos monoclonales contra los macrófagos.
La decidua intrauterina se ha clasificado como un tejido privilegiado en donde no sucede  una respuesta inmunitaria específica, esto no es beneficioso pues hace de este tejido una zona vulnerable a la infección, especialmente por la bacteria Listeria monocytogenes.
La decidua produce factores de supresión como tgfb1, interleukina que actúa eficazmente en las mucosas orgánicas y es la responsable de la tolerancia inmune que se genera en forma espontánea en ellas.
Es importante destacar el hecho de que cualquier infección intrauterina produce una respuesta inflamatoria que abre las puertas al sistema inmunitario y anula la tolerancia de privilegio que existe en el útero grávido, la presencia de linfocitos Th1 permite la puesta en marcha de una sensibilización inmunitaria contra el embrión o el feto pudiendo desencadenar un aborto o parto prematuro.

Conclusión.

Muchos de los componentes del sistema inmune del feto están presentes en estadios tempranos de la gestación, algunos de forma inmadura que no adquieren su total actividad funcional hasta después del nacimiento.
Independientemente de que el feto constituye un cuerpo extraño dentro del organismo materno, éste no produce, en condiciones normales, anticuerpos contra antígenos trofoblásticos; puesto que el 50% de la información celular trofoblástica procede del padre, esto es debido a que en la interfase materno fetal se produce una especie de neutralidad inmunológica que inhibe el rechazo y favorece el desarrollo.